Inaktywacja genów naprawy DNA MGMT i odpowiedź kliniczna glejaków na środki alkilujące czesc 4

Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 21 miesięcy dla gliomów metylowanych i 8 miesięcy dla glejaków niemetylowanych (P <0,001), a współczynnik ryzyka związany z niemetylacją wynosił 10,8 (przedział ufności 95 procent, 4,4 do 30,8) (Figura 3B). Niewielka liczba zgonów wśród pacjentów z glejakami zawierającymi metylowany promotor (cztery zgony) spowodowało, że analizy wieloczynnikowe były niewiarygodne. Współczynnik hazardu związany z niemieletowanym glejakiem pozostał niezmieniony lub zwiększony, gdy do modelu dodano osobno inne predyktory. Dyskusja
Enzym naprawczy DNA MGMT jest kluczowym czynnikiem oporności na środki alkilujące, ponieważ przeniesienie grup alkilowych do MGMT zapobiega tworzeniu śmiercionośnych wiązań krzyżowych w DNA.3,4. Doniesiono, że brak MGMT w glejakach od pacjentów którzy byli leczeni chloroetylo-nitrozomoczem, mieli jedynie umiarkowany wpływ na całkowity czas przeżycia, a czas do progresji choroby był minimalny lub wcale. 7-9 Przy użyciu innej metody oceny statusu genu MGMT, stwierdziliśmy, że jest on o wiele silniejszy wpływ obecności lub nieobecności enzymu. Nagromadzenie normalnych komórek w guzie, w tym naciekające limfocyty, może skomplikować dokładną ocenę MGMT. Mieszanina normalnych komórek może wyjaśnić, częściowo, różnicę między biochemiczną aktywnością mierzoną w homogenatach nowotworów9 a wynikami bezpośredniego badania immunohistochemicznego MGMT w komórkach nowotworowych.7,8 Zastosowanie PCR specyficznej dla metylacji pozwala na ocenę metylacji promotor MGMT. Stan metylacji jest wskaźnikiem aktywności transkrypcyjnej genu w komórkach glejaka, a zatem obecności lub nieobecności enzymu naprawczego DNA.
W naszym badaniu metylacja promotora MGMT była związana z reakcją na karmustynę i wzrostem całkowitego przeżycia oraz czasem do progresji choroby. Co więcej, status metylacji promotora był bardziej przewidywalny dla wyniku leczenia karmustyną niż dla stopnia nowotworu, stanu sprawności Karnofsky ego lub wieku pacjenta. Jeśli dalsze badania potwierdzą, że metylacja promotora MGMT przewiduje reakcję na karmustynę, użycie tego środka alkilującego może być zarezerwowane dla pacjentów z glejakami, w których promotor jest metylowany. Ponadto może być możliwe zwiększenie wrażliwości guzów opornych (bez metylacji) za pomocą środków hamujących enzym MGMT. W tym celu badany jest jeden taki inhibitor, O6-benzyloguanina, 17,18. Jest substratem dla MGMT, który inaktywuje enzym. O6-benzyloguanina zwiększa reakcję na nitrozomoczniki alkilowe in vitro i in vivo.17,19 Stosowanie takiego środka w celu zwiększenia wrażliwości glejaków na karmustynę tylko w przypadkach opornych na leczenie nowotworów może zapobiec toksycznym skutkom połączenie tych leków w normalnych tkankach u pacjentów, którzy są już wrażliwi na karmustynę.
[patrz też: łaskotanie w uchu, mięsak jelita cienkiego, zirid zamiennik ]
[patrz też: olx myślibórz, osteoliza, wareniklina ]